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【2015诺贝尔生医奖特别报导】阿弗麦克素及青蒿素-对抗寄生

2020-06-11 23:51| 发布者: C派生活| 查看: 345| 评论: 499

【2015諾貝爾生醫獎特別報導】阿弗麥克素及青蒿素-對抗寄生蟲疾病的革命性治療法(三)

连结:阿弗麦克素及青蒿素-对抗寄生虫疾病的革命性治疗法 (二)

疟疾 : 全球威胁

早在西元前2000年,埃及与希腊早期、以及中国古代文献,就有记载疟疾是接触传染性疾病。疟疾长久以来一直影响人类的生存,对人类基因体产生演化压力,如不同族群有演化出不同的基因保护型式。例如,镰形血球贫血症(Sickle-cell Disease)及地中海型贫血(Thalassemia),两种先天性血液机能失常贫血者,较常被发现分布于疟疾高发生率区。「疟疾(malaria)」名称衍生于中世纪的义大利语,意旨「不洁的空气」,起源于古罗马人认为疟疾来自沼泽的刺激性气体。疟疾是由单细胞寄生虫-疟原虫(Plasmodium)所引起。有5种疟原虫能感染人类,导致发抖、发热、及冒汗的週期性症状。较严重的脑病变-脑部疟疾以及死亡,通常是由镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)所引起,而其它疟原虫引起的症状通常较温和。疟疾是藉由疟蚊(Anophele)传播,当受疟疾感染的雌性疟蚊叮咬人类,它会将疟原虫孢子体(sporozoite)引入至血液中。该疟原虫孢子体会入侵肝细胞处,产生数千个能无性生殖的裂体性芽孢(merozoites),导致肝细胞破裂,裂体性芽孢被释放至血液,被感染红血球受到破坏,再释放许多裂体性芽孢,去感染其它的正常红血球。另外,寄生虫的有性繁殖,则藉由吸血疟蚊叮咬达成,以继续它的生活史。

根据WHO 2014年全球疟疾报告,每年约有34亿人面临疟疾感染风险。仅2013年,全球就有1亿9千8百万疟疾感染病例,并导致58万4千人死亡。疟疾病患90%死亡发生于非洲,其负担最为沉重,其中年龄未满5岁的儿童占死亡人数的78%。

发现青蒿素的抗疟疾活性

疟疾的严重冲击,刺激科学家在过去百年密集地努力研究,产生一系列的诺贝尔生理医学奖得主。在印度工作的英国陆军外科医生Ronald Ross,因发现疟疾是藉由蚊子传播,获得1902年诺贝尔奖。在阿尔及利亚当地医院工作的法国医生Charles Laveran,因发现感染疟疾病患的红血球存在寄生虫,获得1907年诺贝尔奖;他也证实奎宁(quinine)治疗能清除血液内寄生虫。瑞士化学家Paul Herman Müller因发现DDT对许多节肢动物如蚊子是接触性毒物,获得1948年诺贝尔奖。不久之后,高效力杀虫剂DDT就被广泛使用在消灭蚊子,希望减少寄生虫在个体间传播。当时随着新开发的抗疟疾药剂-氯化奎宁(chloroquine)的出现,最初其治疗方式有效地减少许多国家的疟疾发生率,但仅经过几十年,蚊子就对DDT产生抗药性,人们也严重关切DDT杀虫剂对环境造成的冲击。镰状疟原虫抗药性品系的出现及扩散,使人怀疑氯化奎宁的抗疟耐久性,这些因素导致1960年代疟疾死亡率上升及扩散。

当时,疟疾发生率不断上升,屠呦呦的研究团队戮力发展疟疾新疗法,她将研究重心转移至传统中国医学,探索数千年来治疗发烧的处方。屠博士的研究团队发现植物-黄花蒿(Artemesia annuasweet wormwood),不同于其他植物,在数百种处方出现。她们最初进行青蒿萃取物测试时,发现它能实质抑制囓齿目动物的疟疾寄生虫感染(图4)。但青蒿的活性却并不一致,后续实验发现有12~40%的抑制变异。因此屠博士再度查阅古代文献及研究葛洪于西元340年的处方,她发现文献纪录是使用冷水,而非传统使用沸水,去萃取青蒿叶片汁液。这启发她使用乙醚作为替代的冷萃取步骤,而非使用乙醇萃取;经使用此低温萃取程序,获得100%杀死受感染小鼠及猴子疟疾寄生虫的一致性结果。青蒿素(Artemisinin)的重大发现,是对抗疟疾的转捩点。

【2015诺贝尔生医奖特别报导】阿弗麦克素及青蒿素-对抗寄生

青蒿素对抗疟疾的临床效果

受这些实验发现的鼓舞,屠呦呦经临床测试后发现,青蒿萃取物能快速降低发烧,以及降低疟疾病患血液内寄生虫数目。受此临床结果鼓舞,激励屠呦呦团队进一步研究,去分离萃取物的活性成分,该成分后来被称作青蒿素(Artemisinin),并建立其化学结构式。青蒿素是抗疟疾的代表性新药剂,当红血球受到感染,初期就能破坏疟疾寄生虫。虽然它的作用机制目前仍然不是完全了解,但证据显示可能与蛋白质Kelch 13有关。有研究显示蛋白质Kelch 13的突变与延缓寄生虫清除有关,被认为是世界上一些地区出现青蒿素抗药性的原因。为了对抗在南亚,而不是在非洲的青蒿素抗药性,WHO建议青蒿素结合其它抗疟疾药物的治疗方式。

ACT,一个结合杀虫剂处理的防蚊网与室内喷洒杀虫剂的病媒防治法,已经戏剧性减少疟疾死亡率, 2000~2013年间全球减少高达47%,非洲则高达54%。同一时期,受疟疾感染病例数下降26%,自1亿7千3百万下降至1亿2千8百万病例。2~10岁儿童,平均疟疾感染盛行率(prevalence),自26%下降至14%。现今,ACT病媒防治法已大幅减少疟疾发生率,拯救全世界数百万人的生命。

屠呦呦所发现的青蒿素,是新类型抗疟疾的代表性药剂,能在疟疾发生初期就杀死疟疾寄生虫,显示青蒿素具极佳潜能,去治疗严重的疟疾。

阿弗麦克素及青蒿素的治疗法–造福人类

阿弗麦克素及青蒿素的发现,深远地改变寄生虫疾病的治疗方式,这些疾病主要影响居住在社会边缘区域、最脆弱的居民。仅疟疾就造成每年50万人的死亡,90%发生在非洲,且令人悲伤地,80%是不到5岁的儿童。

以青蒿素为基础的治疗法,能显着减少疟疾死亡率,特别是罹患严重疟疾的儿童(>30%)。根据WHO 2015年报告,近15年来,疟疾全球总死亡人数已下降50%。

线虫感染经常发生于儿童时期,且造成终身痛苦及失能。线虫引起的多种疾病,以河盲症与淋巴丝虫病最为严重,分别有高达2千5百万人及1亿2千万人罹患。这些疾病属受漠视的热带疾病,造成「失能调整后存活年(disability-adjusted life years ;DALYs)」(注1)每年总损失高达约4千6百万至5千7百万年。因此,这些疾病是造成疾病及失能的最显着全球性原因。非洲约占这些疾病全球健康及经济负担的一半。现今,寄生虫疾病的有效治疗方法,能藉由服用「艾弗麦克素」每年1次或2次剂量解决。因此,在寄生虫分别攻击人类眼睛及淋巴系统之前,「艾弗麦克素」就能有效消灭这些寄生虫,避免造成失能。因其作用方式,「艾弗麦克素」也已被视为预防性药剂。

「阿弗麦克素」及「青蒿素」的治疗法,对全球的影响远远超过个人疾病负担的减少。因这些寄生虫疾病会产生庞大的疾病负担,不成比例地影响贫困及脆弱的居民。特别是受感染者,一生承受疾病负担,被剥夺接受教育及学习必要技术的机会,影响支撑个人及家人的生活,进一步压迫及迫使他们贫穷一生。这些疾病不仅导致慢性疾病,也与身体及心理的失能有关,阻碍个人整体健康、福祉、及生计。

经过持续努力地减少这些疾病的传播,现在河盲症与淋巴丝虫病,正处于被消灭的边缘。由世界卫生组织(WHO)、非政府组织(NGOs)、以及各国政府所发起的全球行动,提出2025年前消灭河盲症及2020年前消灭淋巴丝虫病的目标。一些国家先前遭受疟疾侵袭,现在当地也已免除疟疾传播。

2015诺贝尔生理医学奖得主的发现,代表医学典範的转移,它不仅提供革命性的治疗方式,使病患免于遭受毁灭性寄生虫疾病,也促进个人及社会的健康与繁荣。他们的发现对全世界的影响及对人类的效益是无法衡量的。


名词解释

「失能调整后存活年(disability-adjusted life years ;DALYs」:是衡量整体疾病负担的一种方法。常被用来计算各种疾病负担(burden of disease)及各种因子造成的健康冲击。「失能调整后存活年」的概念最初是由世界卫生组织所开发,现在则渐渐地在公共卫生和健康影响评估等方面变得普遍。失能调整后存活年「扩展了因过早死亡而损失的潜在寿命这一概念」, 因而有”每年总损失四千六百万至五千七百万年”的 描述。

编译来源:Avermectin and Artemisinin – Revolutionary Therapies against Parasitic Diseases

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